MacGruber, un redoutable agent des services secrets américains, s'est exilé en Amérique du Sud après qu'un attentat perpétré lors de son mariage eut coûté la vie à sa fiancée. Malgré sa promesse d'adopter une conduite pacifique, MacGruber accepte de reprendre du service quand son ancien supérieur l'informe que son ennemi juré, Dieter Von Cunth, celui-là même qui a causé la mort de sa bien-aimée, s'est emparé d'un missile nucléaire. Contraint de faire équipe avec le lieutenant Piper, un jeune officier qui désapprouve ses méthodes peu orthodoxes, MacGruber s'assure également la collaboration de Vicki St. Elmo, une ancienne coéquipière secrètement amoureuse de lui. Le trio dépareillé suit donc la trace de Von Cunth, Piper et St. Elmo passant le plus clair de leur temps à rattraper les bourdes de MacGruber.