Les Mousekewitz, une famille de souris ayant émigré de Russie, survivent tant bien que mal à New York où elles sont fréquemment menacées par les chats du quartier. C'est pourquoi elles décident de quitter la ville pour se joindre à un groupe de souris en partance pour le Far West. Dans le train, le petit Fievel découvre que des chats projettent de tendre un piège aux souris une fois rendues à destination. Malheureusement, Fievel est séparé du groupe avant de pouvoir alerter les siens. Il traverse seul le désert et retrouve par hasard son vieil ami Tiger, un chat végétarien. Aidé par ce dernier ainsi que par un shérif héroïque, le chien Wylie, Fievel parvient à contrecarrer le plan des chats.