En 1947, dans un Hollywood imaginaire, des personnages de dessins animés vont et viennent parmi les humains. L'un d'entre eux, le lapin Roger, est soupçonné d'être l'auteur d'un meurtre. La victime est un homme qui aurait eu des relations avec Jessica, la séduisante épouse du lapin. Roger trouve refuge chez Eddie Valiant, un détective qui accepte de l'aider à prouver son innocence. L'enquête va permettre à Valiant de découvrir un complot visant à détruire Toontown, la ville en dessins animés où résident tous les héros des cartoons.