Célèbre expert en symbologie, l'Américain Robert Langdon se réveille dans un hôpital de Florence, sans pouvoir se souvenir des circonstances qui l'y ont conduit. À son chevet, la docteure anglaise Sienna Brooks lui raconte qu'il a été blessé par balle à la tête, et prédit qu'il recouvrera la mémoire d'ici quelques jours. C'est alors qu'une policière à moto débarque et tente de l'exécuter. Avec l'aide de Sienna, Robert s'enfuit et, réfugié chez elle, avertit l'ambassade américaine. Dans les minutes qui suivent, le tandem doit à nouveau prendre la fuite, sous les feux de mystérieux assaillants. Mais que fait Robert à Florence, lui dont le plus récent souvenir le place à Cambridge, où il enseigne? Et qu'est-il advenu de son ami Ignazio Busoni, grand spécialiste de "L'enfer" de Dante avec qui il avait présumément rendez-vous? Alors que l'étau se resserre sur Robert et Sienna en déplacement perpétuel, se dessine un vaste complot à l'échelle mondiale impliquant un milliardaire idéaliste, des bandits à cravates et l'éclosion imminente du virus de la peste noire.