New York, Musée d'histoire naturelle. Le gardien Larry Daley constate avec inquiétude que la plaque hiéroglyphée, qui permet aux mannequins, hologrammes et autres animaux empaillés de s'animer à la nuit tombée, est en train de perdre son pouvoir magique. Pire, elle serait porteuse d'une malédiction, selon l'ex-gardien Cecil, qui l'avait trouvée en 1938 au cours d'une expédition archéologique avec son père en Égypte. Propriétaire de la plaque, le pharaon Akhmenrah suggère à Larry d'aller consulter celui qui lui en a fait cadeau, son père Merenkahre, exposé au British Museum. En compagnie de son fils adolescent, Larry débarque à Londres, livre la caisse contenant Akhmenrah puis se faufile dans le musée en déjouant la fantasque garde de sécurité. C'est là qu'il réalise que Teddy Roosevelt, Attila le Hun, le général romain Octavius, le cowboy Jedediah, le singe capucin Dexter et quelques autres ont également fait le voyage à l'intérieur de la caisse, dans le but de l'épauler. Or, avant de pouvoir atteindre la salle des artefacts égyptiens, le groupe croise le chevalier Lancelot qui, prenant à tort la plaque magique pour le Saint Graal, tente de s'en emparer. (sortie en salle le 19 décembre 2014)